文章题目：Chromosome-level organization of the regulatory genome in the Drosophila nervous system

发表期刊：Cell（IF：64.5）

发表时间：2023年

研究主题：染色体层级的拓扑结构域调控果蝇神经系统

研究材料：果蝇的翅成虫盘以及中枢神经系统（胚胎神经元，神经胶质细胞，神经母细胞）、

研究方法：Hi-C、Micro-C、FISH、scATAC-seq、scRNA-seq数据、ChIP-seq数据、RNA-seq数据

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.07.008

该研究通过解析果蝇中枢神经系统中的三维基因组，确定了它在细胞类型特异性转录中的作用。通过Micro-C，该研究在单核小体分辨率下比较中枢神经系统和翅成虫盘中的三维基因组结构，发现相距数兆碱基的不同TAD主要在中枢神经系统中相互作用，形成meta-domains。在中枢神经系统的meta-domains内，存在58个高频互作的meta-loops(403 kb~22.7 Mb)。并且结合scATAC-seq分析，发现这些meta-loop连接着某些神经基因的启动子和基因间开放染色质位点。进一步通过Drosophila virilis和Drosophila melanogaster果蝇的成体中枢神经系统进行三维基因组进化分析，发现meta-loop表现出一定保守性和特异性。接下来，对果蝇胚胎在三个不同发育阶段的神经母细胞、胶质细胞和神经元进行Hi-C分析，结果表明基因组结构在神经细胞谱系分化过程中发生大规模重构，meta-domain主要在分化的神经元中最为突出。另外，通过删除loop anchor或突变转录因子（GAF和CTCF），meta-loop被破坏，导致meta-loop anchor处的神经基因表达降低。最后，meta-loop存在于大部分中枢神经系统细胞，不过仅在一部分细胞中支持基因转录。该研究展示了一种以前未认识的基因组折叠水平，其中促进关联的meta-loop是迄今为止报道过的最远调控结构。

文章题目：Multidimensional profiling reveals GATA1-modulated stage-specific chromatin states and functional associations during human erythropoiesis

发表期刊：Nucleic Acids Research（IF：14.98）

发表时间：2023年

研究主题：人类红细胞生成过程中GATA1调节的阶段特异性染色质状态和功能关联

研究材料：人的造血干细胞、红系祖细胞和红系前体细胞

研究方法：Micro-C、HiChIP、CUT&RUN、Capture-C、RNA-seq、scRNA-seq

文章链接：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkad468/7186996

哺乳动物的红细胞发育主要分为三个阶段：造血干细胞（HSPC）、红系祖细胞（Ery-Pro）和红系前体细胞（Ery-Pre）。该研究对这三个阶段的细胞进行Micro-C XL和HiChIP实验，分析染色质结构的动态变化，并且结合关键转录因子（ETV6，CEBPA，RUNX1，GATA1/2等）的全基因组动态结合改变以及转录组分析，系统地解析人类红细胞生成的分子特征。该研究发现，compartment和TAD基本保持不变，但与Ery-Pre相比，HSPC中约50%的增强子（H3K27ac）是动态的。整合数据进行分析，阶段特异性转录因子参与了从HSPC到Ery-Pro再到Ery-Pre阶段的E–P相互作用的重构。此外，主要调控因子GATA1在转变过程中逐渐主导了E–P相互作用。在从Ery-Pro到Ery-Pre的过渡中，GATA1表现出相对稳定的占有模式，但远端增强子处的GATA1信号增加，驱动了显著的E-P互作，促进有效的红细胞基因表达。此外，GATA1的剂量对于维持Ery-Pro状态至关重要，Ery-Pro中GATA1的暂时性短缺促使细胞转变为早期祖细胞状态，从而具有更高的自我更新能力。

文章题目：TDP-43 chronic deficiency leads to dysregulation of transposable elements and gene expression by affecting R-loop and 5hmC crosstalk

发表期刊：Cell Reports（IF：8.8）

发表时间：2024年

研究主题：TDP-43缺陷通过影响R-loop和5hmC导致TE和基因表达失调

研究材料：人的神经母细胞瘤细胞

研究方法：RNA-seq、Drip-seq、ATAC-seq、Micro-C、hMe-Seal

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113662

TDP-43是一种多功能的RNA/DNA结合蛋白，广泛参与RNA代谢的诸多环节，它在多种脑部疾病中形成聚集物。该研究整合表观多组学数据分析，发现长时间缺乏TDP-43会导致一组下调基因的gene body内部同时丧失R-loop和5hmC特征。此外，TDP-43功能缺失会干扰一组E-P互作，并通过同步降低增强子处的R-loop和5hmC水平，导致增强子活性受损，进而引起下游目标基因表达量减少。更重要的是，无论是通过局部调控还是远程调控的方式，由TDP-43敲低引起的R-loop和5hmC改变所影响的基因，均富集于一系列关键的生物学通路，这些通路能够解释由于针对TDP-43的小发夹RNA（shRNA，shTDP-43）导致的细胞表型变化，如细胞增殖缺陷和DNA损伤反应障碍。另外，TDP-43耗竭会激活一组与多种神经退行性疾病相关的TE家族，并且R-loop和5hmC的异常累积可能参与了许多转座元件位点的失调调控。

文章题目：Igh and Igk loci use different folding principles for V gene recombination due to distinct chromosomal architectures of pro-B and pre-B cells

发表期刊：Nature Communications（IF：16.6）

发表时间：2023年

研究主题：由于pro-B和pre-B细胞的不同染色体结构，Igh和Igk位点使用不同的折叠原则进行 V基因重组

研究材料：小鼠pro-B和pre-B细胞

研究方法：VDJ-seq、RNA-seq、ChIP-seq数据、Hi-C、Micro-C

文章链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-37994-9

该研究探讨了在哺乳动物B细胞发育过程中，Igh和Igk两个免疫球蛋白基因位点在祖B细胞（pro-B cells）和前B细胞（pre-B cells）阶段如何通过不同的染色质结构折叠机制来实现V(D)J基因重组过程。Igh和Igk位点是编码B细胞受体（BCR）抗体多样性的关键所在，其中V(D)J重组是通过随机组合V、D、J基因片段来产生高度多样的抗体可变区。在这篇文章中，研究者通过CDJ-seq关注了Wapl蛋白（cohesin释放因子）在B细胞发育不同阶段对V基因重组的影响，以及利用Micro-C分析染色体结构如何影响这些重组事件。研究发现，在pro-B和pre-B细胞中，尽管Wapl蛋白的mRNA水平相近，但Wapl蛋白在pre-B细胞中的表达量较高，导致pre-B细胞的染色体结构表现为较小的loop结构，而pro-B细胞的染色体结构则表现出较大、延伸的loop结构。在pre-B细胞中，Igk位点通过形成多个内部loop使得VK基因与JK基因靠近，促进了V_K-J_K的重组。与此相反，Igh位点在pre-B细胞中的Wapl高水平表达情况下，会影响大范围loop的挤压过程，限制了V_H基因的选择性重组，只允许最接近3'末端的几个V_H基因发生重组，并可能因此导致其余V_H基因的等位基因排除。总的来说，该研究揭示了在B细胞分化过程中，由于pro-B细胞和pre-B细胞各自特有的染色体结构差异，Igh和Igk基因位点采取了不同的折叠原则来指导V(D)J基因重组，这一发现对于理解B细胞免疫多样性产生的分子机制具有重要意义。