前列腺癌是泌尿系统最常见的肿瘤,也是威胁男性生命健康的主要疾病之一。全球每年新发前列腺癌141万,因病死亡37.5万[1],是全球第二大高发肿瘤。 近年来,中国前列腺癌发病率呈持续上升趋势,发病率年增速为7.1%,位列男性肿瘤发病率增速首位。 中国前列腺癌患者的五年生存率约为66.4%[2],相较于发达国家地区患者95%以上的五年生存率仍不理想。前列腺癌具有高度异质性,不同患者的生存时间、治疗效果和生存预后均存在很大差异。在前列腺癌病程的不同阶段,需要综合运用手术、放疗、药物等多种治疗手段。基因检测能满足前列腺癌患者个性化诊疗需求,为患者提供治疗和预后指导以及遗传风险评估。
前列腺癌是一种具有高度遗传性的癌症,携带易感基因胚系突变,不仅可导致前列腺癌患病风险升高,还使前列腺癌具有独特的临床病理表型,如发病年龄早、家族聚集性、侵袭性强、预后差等。在遗传性前列腺癌中,DNA损伤修复基因胚系突变发生率高达11.8%,其中致病性胚系突变不仅与前列腺癌患病风险升高有关,还与肿瘤的快速进展和不良预后相关。MMR基因(如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等)缺陷与遗传性前列腺癌直接相关。MMR基因突变型前列腺癌的临床和病理学特征更具侵袭性。错配修复缺陷(dMMR)或微卫星高度不稳定(MSI-H)型前列腺癌对PD-1单抗有较高的敏感性。以BRCA1和BRCA2为代表的DNA损伤修复基因是迄今为止认识最充分的前列腺癌易感基因,其他DNA损伤修复基因,如ATM、PALB2、CHEK2以及错配修复基因,也被认为与前列腺癌风险升高相关。
HRR相关基因BRCA1/2,ATM与PARP抑制剂疗效相关,携带胚系BRCA1/2基因突变与更具侵袭性、更高概率的淋巴结、远端转移发生及更短的生存时间相关。TOPARP-A、TRITON2及TOPARP-B等多项大型Ⅱ期临床研究均发现,具有DNA修复(特别是BRCA1/2)基因体细胞或胚系变异型mCRPC患者可能对PARP抑制剂敏感。Ⅲ期临床研究PROfound明确证实具有HRR基因突变的患者(特别是BRCA1/2和ATM),能够从olaparib单药治疗中获益,其中BRCA1/2和ATM突变患者能够降低66%的影像学进展或死亡风险。
需要检测哪些基因
提供遗传咨询、制定治疗决策是国内外指南或共识中一致强调的前列腺癌基因检测的目的,也是其重要价值所在。《中国前列腺癌患者基因检测专家共识(2020年版)》[3]推荐的检测内容不仅覆盖了国内外指南中明确指定以及国内外已批准适应证相关的基因,还纳入了与在研或已上市药物敏感性相关的基因,以及文献报道的具有预后提示意义的基因。
哪些患者需要做监测
①有兄弟、父亲或其他家族成员在60岁前诊断为前列腺癌或因前列腺癌死亡;
② 在同系家属中具有3名及以上包括胆管癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肾癌、黑色素瘤、小肠癌及尿路上皮癌的患者,特别是其确诊年龄≤50岁;
③ 患者个人有男性乳腺癌或胰腺癌病史;导管内癌及导管腺癌;
检测的临床意义有哪些
①初诊激素敏感性前列腺癌,提示预后,可考虑积极治疗;
②刚进入CRPC患者,提示内分泌治疗耐药原因,选择后续合适的化疗/新型内分泌方案;
③晚期CRPC提示神经内分泌分化,特殊类型,特殊治疗;
④后线CRPC提示PARP抑制剂疗效、铂类化疗、免疫治疗疗效;
⑤提示遗传风险。
前列腺癌已进入精准管理时代,基因检测是大势所趋。对转移性患者而言基因检测更是势在必行,通过检测结果制定最佳治疗决策、提升对病程演进的预见性和全程管理的前瞻性。HRR基因作为目前前列腺癌中研究证据最充分的一大类基因,临床价值确切,具备指征者尤其是转移性前列腺癌患者均应规范检测,以此指导以奥拉帕利为代表的PARP抑制剂的及时应用,使患者更大获益。
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参考文献
1. 《2020全球癌症报告》,国际癌症研究机构(IARC)
2. Zeng H, Chen W, Zheng R, et al. Changing cancer survival in China during 2003–15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries[J]. The Lancet Global Health, 2018, 6(5): e555-e567.
3. 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会, 中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会. 中国癌症杂志,2020,30(7):551-560.
4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Prostate Cancer,Version 2.2023.
5. 《中国临床肿瘤学会(CSCO)前列腺癌诊疗指南2023》.
6. 中华医学会病理学分会,中华医学会泌尿外科学分会,国家病理质控中心. 中华病理学杂志, 2022,51(10): 941-949.