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青年人白血病(AYA-ALL)特有的DUX4融合基因

日期:2016年4月25日 15:12

 

急性淋巴细胞白血病(ALL)是一种起源于淋巴细胞B系或T系细胞的骨髓内异常增生的恶性肿瘤,80%发生在儿童时期(0~9岁),而且年轻患者更易治愈。然而到目前为止,处于15~30岁的青年人群(adolescents and young adultsAYAs)的发病原因还未明确,因此缺乏有效的治疗措施。近日发表在Nature Genetics的一篇文章中,东京大学的研究人员利用RNA-seq转录组测序鉴定出AYA-ALL患病人群特有的一个融合基因DUX4-IGH,并利用由PacBio公司开发的SMRT测序技术(简称PacBio SMRT测序技术)检测DUX4插入IGH位点的基因拷贝数,进一步确定了DUX4-IGH融合基因会促进B淋巴细胞发展形成B淋巴细胞白血病。

1DUX4融合基因仅存在AYA-ALL人群中

研究人员对73个病人(54B细胞ALL18T细胞ALL1例其他来源ALL,肿瘤中不含费城染色体)进行转录组二代测序。分析得到26个融合基因,其中12个为新发现融合基因。B淋巴细胞AYA-ALL中频率最高的融合基因包括DUX4XNF384MEF2D,结果显示,DUX4融合基因仅存在于AYA人群中。

2D4Z4重复片段插入IGH位点中

DUX4基因位于4号染色体长臂近端粒区的D4Z4重复区域,具有转录沉默功能,研究发现AYA-ALL病人样本中,D4Z4基因重复区发生易位,插入位于14号染色体上的IGH位点。而且这种变异与以往白血病中发现的染色体平衡易位或倒置不同,是直接插入了一小段染色体区。DUX4基因编码区的3’端与IGH基因或其他片段融合,导致DUX4蛋白C端异常,同时这种融合还促进DUX4基因高表达。研究人员推测,由于发生了体细胞染色体重排,DUX4形成融合基因后具有致癌活性,从而导致青年人的急性淋巴细胞白血病不同于与其他年龄段急性淋巴细胞白血病患者。

 

3SMRT测序鉴定DUX4-IGH融合基因全长序列

RNA-seq虽然鉴定出了融合基因,但是由于读长仅104bp,无法检测完整的融合基因序列,无法鉴定插入IGH位点的DUX4拷贝数,因此,研究人员进一步利用PacBio SMRT测序对一个19岁的ALL病人进行全基因组测序,平均读长为13.3kb,得到约69G数据。结果显示,一条全长D4Z4序列和其中一部分共两个拷贝被易位到IGH位点,同时还检测到IGHD2-15IGHVII-60-1区域发生了轻微重排。

4、小鼠疾病模型研究

为了进一步研究DUX4-IGH融合基因在体内引起白血病的潜能,研究人员进行了小鼠疾病模型研究,将DUX4-IGH融合基因cDNA转入小鼠pro-B细胞内,然后注入小鼠体内。结果表明,野生型DUX4会抑制细胞分化,而高表达DUX4-IGH基因会促使B细胞前体转化成白血病。

 

小编手记:

针对儿童急性淋巴细胞白血病的有效治疗已经成为了临床肿瘤学中的一个巨大成就,目前已经能够治愈90%的儿童患者(1~10岁),然而青年人治愈率却只有40%~50%。在本文中,作者采用下一代测序技术首次检测发现了青年人白血病(AYA-ALL)群体中特有的融合基因DUX4-IGH,并通过小鼠疾病模型证明该融合基因表达会促使白血病发生。研究中首先选用RNA-seq对不同病人进行转录组测序,鉴定出DUX4的基因融合现象,但是由于该技术的测序读长只有104bp,无法进一步判断插入IGHDUX4基因拷贝数是多少,研究人员借助三代PacBio SMRT测序对病人进行基因组测序,平均读长达到13.3kb,鉴定出发生易位并形成的融合基因DUX4-IGH中包含了一个全长的D4Z4和其中一部分在内的两个拷贝,同时还发现了位于IGHD2-15IGHVII-60-1的两个染色体重排现象,进一步确定了DUX4-IGH融合基因对于AYA-ALL的癌症驱动作用。这并不是SMRT测序第一次被应用到癌症研究中,科学家们近几年陆续使用三代PacBio SMRT测序技术对非小型细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌等癌症进行了基因组、转录组、表观遗传方面的研究,通过检测大型结构变异、全长转录组信息、融合基因、CpG岛甲基化分析等对癌症有了更深入的了解,也相继揭示了更多的癌症靶点。小编相信,在不久的将来,利用这些先进的测序技术,我们的研究人员一定可以攻克更多的癌症难题!

参考文献

Yasuda T, Tsuzuki S, Kawazu M, et al. Recurrent DUX4 fusions in B cell acute lymphoblastic leukemia of adolescents and young adults[J]. Nature Genetics, 2016. 

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