“毽子操”、“暴汗龙拳”,这些在社交媒体刷屏的健身操投射着对于体质健康的关注。而在近期的科研圈,关于精神健康的研究成果也在持续产出。
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精神疾病是医学上最神秘的疾病,是基于自我报告与对认知和行为观察的综合考量,而不是基于对病因因素的直接测量。研究表明精神疾病大多是“多基因”疾病。在精神疾病相关的功能基因组结构研究中,通常首先使用GWAS等技术分析与一种或多种精神疾病的显著关联。一些改变蛋白质结构或功能的因果变异可以直接指向特定的基因。不过迄今为止发现的大多数遗传变异发生在非编码区域,这些区域可能具有高度不同的调控功能,可以使用Hi-C、ATAC-seq、ChIP-seq/CUT&Tag、RNA-seq等一系列功能基因组数据来解析受非编码疾病相关遗传变异影响的候选靶基因,以及为调控区域与它们相互作用的特定基因之间的关系提供信息。
图1.基于遗传发现建立功能和细胞结构
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精神分裂症 (SCZ) 的主要特征是无法区分何者为真实,成因包括环境因子及遗传因子。双相情感障碍(BD) ,俗称“躁郁症”,特征是经历“抑郁期”和“异常高涨的快乐期”的“情绪双相”,其成因与遗传以及压力都有关系。
全基因组关联分析和外显子测序得到了精神分裂症 (SCZ) 和双相情感障碍(BD) 的遗传风险和相关的共遗传性状。近日,美国纽约西奈山伊坎医学院的研究团队在国际顶级“神经”期刊Nature Neuroscience(IF:24.884)上,以“Chromatin domain alterations linked to 3D genome organization in a large cohort of schizophrenia and bipolar disorder brains”为题,陈述了精神分裂症和双相情感障碍患者大脑的染色质结构域改变,提供了代表性的在病变脑部的基因组级组蛋白修饰研究数据,确认了乙酰化和甲基化的变化对SCZ和BD的一般人群的影响,以及此变化与染色体结构的关联。
图2.文章信息
这项研究中从388名对照者和351名被诊断患有SCZ或BD的个体中进行ChIP-seq分析(H3K4me3和H3K27ac),构建了成人前额叶皮层(PFC)中启动子和增强子图谱,包括有神经元的H3K4me3 ChIP-seq(230)和H3K27ac ChIP-seq(260),以及大块组织(bulk tissue)中的H3K27ac ChIP-seq(249),绘制了数千个顺式调控域 (CRD)。对这些信号进行比较分析,并结合关联性分析和细胞类型特异性的染色体构象,该研究报道了精神疾病相关变化影响了神经元的H3K27ac水平,但不影响H3K4me3水平。在全基因组范围内,该研究中的精神疾病会改变数百个kb至mb级别的染色体结构域,以及相关的遗传风险、细胞类型、发育功能、核结构,活跃的与抑制的染色体环境。该研究成果在两个独立的大脑队列中可重复,确定了更广泛的SCZ和BD个体中发生有高级染色质结构改变,并将认知类的疾病与PFC中神经元基因组结构的改变联系了起来。总而言之,该研究通过精细明晰地分析104 –106bp层级的染色体结构,发现大量的高乙酰化CRD富集有SCZ的遗传力,而且这些调控序列可以控制胎儿发育和谷氨酸能神经元信号传导。因此,在kb到mb尺度染色体结构域中,SCZ和BD大脑中风险相关调控序列的协调失调。
图3.PFC组蛋白CRD关联sub-TAD染色体结构
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物质使用疾患(substance use disorder, SUD)也是许多国家面临的重大公共卫生问题,其中常见的有抽烟和酗酒。它们具有不低的成瘾性和伤害性,通常与成瘾的奖赏神经回路有关,该神经回路的组成有前额叶皮质(PFC)、伏隔核(NAc)、杏仁核、以及中脑多巴胺能细胞群如腹侧被盖区(VTA)和黑质(SN)。
关于吸烟和饮酒性状的全基因组关联研究(GWAS)表明,共同变异可以极大地解释物质使用表型变异。近400个基因组位点和吸烟/饮酒性状相关。绝大多数相关变异存在于非编码DNA中,它们的靶基因和相关的神经生物学机制尚不清楚。2022年4月14日,北卡罗来纳大学和西奈山伊坎医学院的研究团队,在国际知名期刊Molecular Psychiatry(IF:15.992)发表了题为“Chromatin architecture in addiction circuitry identifies risk genes and potential biological mechanisms underlying cigarette smoking and alcohol use traits”的吸烟饮酒的生物学机制研究。
图4.文章信息
该研究利用Hi-C数据得到背外侧前额皮质 (DLPFC)的皮层神经元(CN)和多巴胺能神经元(DN)的染色质结构,考虑到物质使用和临床USD之间的遗传结构差异,结合每周抽烟、依赖尼古丁,每周饮酒和酗酒这四种特征的的遗传变异,联合ATAC-seq和RNA-seq数据,识别吸烟和饮酒的风险相关调控变异的靶基因,富集分析发现风险基因主要的通路包括药物代谢过程和神经元凋亡。随后结合相应区域的scRNA-seq数据,发现风险基因在皮质谷氨酸能神经元、中脑多巴胺能神经元、GABAergic神经元和血清素能神经元中高度表达,因此可将它们理解为遗传风险因素影响吸烟和饮酒机制的相关细胞类型。最后确定吸烟和饮酒之间的多效基因,其中多巴胺能神经元多效基因数量差不多是皮质神经元的26倍,强调了多巴胺能通路在一般成瘾表型中的关键作用。简而言之,该研究利用Hi-C、ATAC-seq、GWAS数据、RNA-seq和scRNA-seq,基于H-MAGMA分析工具等方法,识别得到吸烟和饮酒中染色质结构差异调控表达的风险基因,并确定了可能导致物质使用风险的关键生物途径、主要细胞类型和神经回路。此外,该研究还鉴定了吸烟和饮酒特征之间共享的基因和通路,提供了成瘾的核心神经生物学基础。
图5.DN和CN中因染色质结构差异而转录不同的基因
小 结
精神疾病大多是多基因影响的,遗传学研究可以确定影响精神疾病及其遗传结构的位点和因果变异。随后编码区域的因果变异通常直接分配给基因。非编码区域的则经由功能基因组学数据对调控区域和它们调控的基因进行定义和识别,呈现疾病的功能结构。从变异位点的发现转向基因、分子途径和细胞,进行全面的基因组分析。
参考文献:
1.Girdhar K, Hoffman G E, Bendl J, et al. Chromatin domain alterations linked to 3D genome organization in a large cohort of schizophrenia and bipolar disorder brains[J]. Nature Neuroscience, 2022: 1-10.
2.Sey N Y A, Hu B, Iskhakova M, et al. Chromatin architecture in addiction circuitry identifies risk genes and potential biological mechanisms underlying cigarette smoking and alcohol use traits[J].Molecular Psychiatry, 2022: 1-10.
3.Sullivan P F, Geschwind D H. Defining the genetic, genomic, cellular, and diagnostic architectures of psychiatric disorders[J].Cell, 2019, 177(1): 162-183.
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