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项目文章 | 新发现:前列腺增生的新幕后推手牙龈卟啉单胞菌!

发布时间:2024-5-31 9:20:53阅读次数: 分享到:

2024年5月,武汉大学中南医院联合河南大学淮河医院、湖北医药学院附属太和医院、开封大学医学部团队合作在《Military Medical Research》(IF:21.1)期刊上在线发表了题为“P. gingivalis in oral-prostate axis exacerbates benign prostatic hyperplasia via IL-6/IL-6R pathway”的研究论文。该研究在良性前列腺增生症(BPH)合并牙周炎患者的前列腺液及龈沟液中发现牙龈卟啉单胞菌(P. gingivalis,P.g),并通过动物和细胞实验揭示了牙龈卟啉单胞菌通过IL-6/IL-6R通路加剧BPH的作用及机制,为从口腔健康角度防治BPH提供了新思路。菲沙基因在本研究中承担了全长扩增子测序分析工作。

图1  文章发表信息






研究背景

良性前列腺增生症(BPH)发病时间不明,其病程长、疾病负担重,严重影响了全球老年男性患者的生活质量。牙周炎是一种慢性炎症性疾病,由破坏性的牙周致病菌引起,已成为全球性挑战。越来越多的证据表明牙周炎会增加BPH的风险,然而其具体作用及机制不明。本研究基于已有文献及前期研究,率先提出“口腔-前列腺轴”,并从人群、动物、细胞和分子多层面深入研究牙周炎及口腔致病菌对BPH的作用及机制,以期为从口腔健康及微生物角度理解BPH发生发展、精准防治BPH提供新思路。


研究方法

1、患者样本收集与细菌检测

收集BPH合并牙周炎患者的龈下菌斑(Sp)和前列腺液(Pf),进行全长16S rRNA测序分析细菌群落结构。

2、动物模型构建

建立大鼠牙周炎诱导模型、睾丸素诱导BPH模型和复合模型。

P. gingivalis及其毒性因子P.g-LPS注射到大鼠前列腺腹叶模拟细菌定植。

3、体外细胞实验

利用P.g-LPS构建前列腺细胞感染模型,探讨P. gingivalis感染对细胞增殖、凋亡和相关信号通路的影响。

测序策略:PacBio sequel II平台进行全长扩增子测序


研究思路

收集BPH合并牙周炎患者的龈沟液及前列腺液样本,进行细菌培养并测序,遴选发现口腔致病菌牙龈卟啉单胞菌同时存在于龈沟液和前列腺液,且丰度较高。随后通过构建结扎诱导的牙周炎(伴或不伴牙龈卟啉单胞菌)、睾酮诱导的BPH大鼠复合模型、牙龈卟啉单胞菌及其脂多糖P.g-LPS注射于大鼠前列腺动物模型,明确牙周炎及牙龈卟啉单胞菌可促进BPH进展。并通过细胞实验探索发现牙龈卟啉单胞菌可能通过IL-6/IL-6Rα/Akt信号通路诱导前列腺细胞增殖和凋亡的失衡而促进BPH的作用机制(见图2)。

图2  P. gingivalis通过IL-6/IL-6R通路加重BPH的机制示意图


研究结果

1、 BPH合并牙周炎患者的前列腺液(Pf)和龈下菌斑(Sp)中均检测到P. gingivalis、口腔链球菌和毛滴虫菌等口腔致病菌,其中P. gingivalis的平均相对丰度最高。62.5%的患者同时在Pf和Sp中检测到P. gingivalis

图3 男性BPH并发牙周炎患者的微生物群组成

2、 牙周炎和BPH的联合加重了前列腺组织学改变,包括前列腺上皮和基质的明显增生以及胶原纤维化的增加。

3、P. gingivalis和其毒性因子P.g-LPS感染可诱导前列腺上皮和基质明显增生,上皮厚度分别为对照组的2.97倍和3.08倍,胶原纤维化分别为对照组的3.81倍和5.02倍。

4、P. gingivalis感染可促进前列腺细胞增殖,抑制细胞凋亡,并上调炎症细胞因子IL-6(4.47倍)、IL-6受体α(5.74倍)和gp130(4.47 倍)在前列腺组织中的表达。

5、P.g-LPS通过激活Akt信号通路,破坏前列腺细胞增殖和凋亡的平衡,从而诱导BPH 的发生。

图4 P. gingivalis可降低WPMY-1细胞的凋亡,促进细胞生长


研究结论

● BPH合并牙周炎患者的前列腺液中P. gingivalis丰度较高,达到62.5%。

 P. gingivalisP.g-LPS感染可诱导前列腺上皮和基质明显增生,增加胶原纤维化。

● P. gingivalis感染促进前列腺细胞增殖,抑制凋亡,并上调IL-6/IL-6R/gp130通路相关因子表达。

● P.g-LPS通过激活Akt通路,破坏前列腺细胞增殖和凋亡的平衡,从而诱导BPH发生。

综上,本研究提示P. gingivalis感染可通过炎症反应和信号通路的失衡促进BPH的发生和进展,为BPH的预防和治疗提供了新的靶点。


武汉大学中南医院王双瑛助理研究员、博士研究生蔡谊和胡啸为论文共同第一作者,武汉大学中南医院黄娇副研究员、方程副研究员及曾宪涛教授为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、湖北省自然科学基金项目、湖北省卫生健康委员会基金等项目的资助。


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