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国自然热点剖析丨三代测序助力绘制生命蓝图

发布时间:2024-2-29 15:36:03阅读次数: 分享到:




自20世纪末人类基因组被破译以来,人类对生命科学的研究迈入“基因组时代”。基因组学的迅速发展使得人们可以从源头上揭示生命的奥秘,深化对自然界中生命现象背后的机理的解释和阐述,破译基因组已逐渐成为一种基础且必要的研究。从国自然立项情况来看,近十年来,基因组相关的国家自然科学基金的中标数量每年均为数千项,充分说明基因组研究在国自然基金中的重要性。

基因组研究为何“经久不衰”?

首先,基因组是所有生命遗传物质的集合,为生命行使生物学功能提供指导,基因组中的碱基序列信息记录着生命进化的历史。

最重要的是,许多疾病的发生与遗传物质改变有关,通过开展基因组研究能够找到疾病发生的根本原因,为实现“精准医学”奠定基础。

第三,基因组研究的延伸方向较多。通过文献调研,基因组研究文章中重要的组学关键词有转录组、代谢组、三维基因组等。这也意味着,基因组研究可与其他组学热点相结合,实现“强强联合”。





基因组研究热点

1

复杂基因组

根据重复序列比例和杂合度高低将基因组分为复杂基因组和简单基因组,通常杂合度大于0.8%、重复序列比例大于60%的基因组就称为复杂基因组。重复序列一直是基因组装过程中一个难题, 主要原因是由于重复序列含量高并且分布在基因组的不同位置, 往往会造成组装结果小于实际的基因组大小,但重复序列在物种进化和功能调控中往往扮演着重要的角色。要实现复杂基因组组装,必须采用三代长读长测序技术。近年来三代测序技术和组装算法的快速发展,极大地提高了重复序列的区分度, 组装的完整性以及准确性,部分复杂基因组得以报道。

图1 四倍体调研图

经典案例解析:10篇前沿文章|一览动植物基因组学研究进展

2

T2T基因组

随着三代测序技术的发展,基因组组装水平已经进入了新的时代。以往的基因组组装通常在某些区域存在缺失、不连续或不准确的部分,而T2T基因组的目标是填补这些空白,实现从端粒到端粒的连续组装。通过结合PacBio HiFi、ONT Ultra-long、Hi-C等多种测序技术,实现一条或多条染色体端粒到端粒水平组装的0 gap基因组。T2T基因组的组装使得基因组端粒、着丝粒等未知领域能够被探索,为动植物的研究提供了更为深入的研究方向。

图2 端粒示意图

经典案例解析:重大突破!菲沙基因助力中国农大赖锦盛教授团队发表首个玉米T2T基因组!

3

泛基因组

在漫长的物种进化过程中,由于自然选择和人为选择等因素的影响,每个个体都形成了独特的遗传性状,同一物种的不同品种、变种、地方种、栽培种、野生种之间存在显著差异,这些变异与物种的特有性状相关,单一的线性参考基因组不能涵盖这个物种的所有遗传信息。

选取物种的多个代表性个性进行测序,然后构建泛基因组进行分析,能够检测在驯化和育种过程中的基因保留和丢失,寻找与物种生境适应性的遗传变异信息。

图3 泛基因组可视化

经典案例解析:Genome Biology | 第一个贝类泛基因组揭示了地中海贻贝高度的环境适应性

4

单倍型基因组

因远缘杂交、自交不亲和等因素, 许多植物基因组高度杂合, 含有频繁的等位基因变异,影响组装的准确性和连续性。常规的基因组组装只是简单地组装出一套同时含有父母本序列的嵌合基因组,无法准确区分同源片段中的分支结构。长读长测序技术的出现驱动了高杂合基因组组装领域的进步,长达数十Kb的三代测序Reads可以跨过数个SNP位点,为临近的SNP提供相位信息,进而帮助区分杂合区域的分支结构,提升局部组装的连续性。通过单倍型基因组,可以挖掘优异的关联等位基因变异,分析等位基因间的差异,精确追踪个体亲缘关系,探究杂种优势和生物进化历史等问题。

图4 亲本辅助分型示意图

经典案例解析:项目文章 | IF=12.3!银耳单倍型T2T基因组助力解析新染色体形成和产孢稀少的机制


基因组研究必不可少的利器

PacBio Revio

回顾2023年发表的基因组文章,统计它们的测序策略发现HiFi数据撑起了三代测序科研的半壁江山。由于基因组中存在高度杂合区域、高度重复区域、异常GC含量区域,给基因组组装带来了挑战,PacBio Revio则良好地解决了如何将高度重复序列完全包含在读长中间的问题,通过形成特异-重复-特异(unique-repeat-unique)序列结构,保证重复序列被放置到正确的位置。此外,PacBio Revio除了用于动植物de novo外,还可应用于全长转录组、三代重测序,基于三代测序的多组学研究已成为解密生命奥妙的重要策略。

表1 部分已发表基因组测序策略统计


总  结

既然基因组是个“好热点”,那么我们该如何将基因组与自己的研究联系起来呢?最好的办法是根据最新文献去延伸定题,同时结合自己关注的物种独特性状讲好生物学故事,适当避开研究较多的领域。  

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